颗粒是组成粉体的基本单元，颗粒的大小称为粒度。大多数原料药和部分药物制剂呈粉状或颗粒状。对于难溶性药物口服固体制剂，粒度与药物的吸收可能存在一定的关系：

（1）从临床疗效讲，减小粒度有可能对生物利用度产生积极的作用；

（2）从安全角度讲，粒度范围未得到合理控制则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致，血药浓度曲线峰谷波动大，可能出现不安全问题或导致不良反应的增加。

已上市的甲苯磺酸索拉非尼片、左炔诺孕酮片等，为了获得良好的生物利用度，研发厂家均对原料进行了微粉化处理。对于注射用乳剂、脂质体等，药物通过输注进入血液循环系统，药物粒度大小、粒度分布的均一性和稳定性等因素也将大大影响药物的安全性和有效性。因此，药物的粒度控制对药物的有效性、稳定性及安全性都具有重要影响。

甲苯磺酸索拉非尼片与其粉体

关于药物粒度的控制方法，各国药典均有详细的控制手段。常见的分析方法有沉降法、显微镜法、激光粒度测量、库尔特全自动颗粒粒径分析、电感应法等。目前，作为原料药和制剂粒度控制检测手段，激光粒度分析法呈现快速发展的趋势。

常见粒度测定方法优缺点汇总

一、激光粒度测定方法的原理及使用

关于激光粒度仪的产生，法国CILAS公司（欧洲宇航防务集团子公司）主张他们是世界第一台激光粒度仪的发明者，并在1968年取得专利。 英国马尔文（前身是英国国防工业实验室）1970年制造出世界第一台商用激光粒度分析仪。

1 激光粒度测定方法原理

激光粒度测定法是基于Furanhofer衍射及Mie散射理论，利用不同粒径颗粒对激光的散射角度不同来测定颗粒的粒径及粒径分布的粒度测定方法。测量时，由激光器发射出固定波长的激光束经扩束透镜及空间滤波器后成为单一的平行光，照射到样品颗粒表面后发生散射现象，大颗粒对激光的散射角小、小颗粒对激光的散射角大，然后利用分布在不同角度下的检测器接收衍射的光强信号，并记录下衍射光在不同角度下的强度分布，使用衍射模型，选择适当的反衍算法，通过数学反演的方法来计算理论的光强分布，以对比的残差值是否最小为依据，最后给出粒度分布结果。

激光粒度分析仪的结构原理图

激光粒度分析仪测量药体粉末粒径具有如下优点:

1)测量不受颗粒物态的影响，固态、液态、气态颗粒均可测量；

2)实现从亚纳米到微米范围的全覆盖；

3)动态性能好、测量速度快；

4)测量结果的准确度高、重复性好。

2 激光粒度进样模式

2.1 干法进样模式

干法进样模式适用于可悬浮于空气流中、易分散而不易被打碎或具有特殊性质以及需测定团聚状态下颗粒粒径粉体样品的测定。测量前应使仪器放置在平整无振动的台面上并确保室内灰尘较少，温度、湿度保持相对稳定状态。然后将样品放置在样品盘靠近进样口的位置，调整进样口的两片金属片间距以控制进样量，关上进样器盖子后便可进行测量。干法进样模式可实现全自动进样，可进行大批量同种样品颗粒粒度的自动测量，但通常需要通过多次手动测量试验来确定合适的标准测量条件。

2.2 湿法进样模式

湿法进样模式应用范围较广，待测样品既可以是粉体又可以是浆料或者液体。与干法测定不同，湿法测定需先使整个系统对光并设定合适的光学参数、进行背景测量，然后再慢慢将被测样品加入到分散介质中至遮光度达到设定范围，并根据样品性质调节超声时间及搅拌速度，使样品充分的分散于分散介质中后便可进行测量。

国内企业丹东百特最新推出的干湿两用激光粒度仪

3、影响激光粒度测定法准确性的关键因素

3.1 取样的代表性：决定测量结果精确度的关键。取样前应从不同方向轻轻滚转样品瓶使粉末混合均匀，使抽取的样本粉末粒径能够代表整体粉末的粒径。

3.2 干净稳定的测量背景：只有在满足系统对光良好、拥有清洁干净的系统及分散介质干净无气泡等条件下才可能获得干净稳定的测量背景，使最高的背景信号强度不要过高、背景信号强度随检测器编号呈指数衰减分布，且随时间保持稳定。

3.3 设置合适的光学参数：折射率与遮光度是激光粒度测定法的主要光学参数，对于中值粒径大于几微米的粉末颗粒粒径的测定，光学参数对其影响不大，但对于粒径较小的粉末颗粒特别是中药纳米粉体粒径的测定，光学参数的设置对测量结果影响较大。

3.4 合适的分散介质与分散条件：采用湿法测定模式的样品需要选择合适的分散介质并控制超声时间及搅拌速度以使样品中所有颗粒均能够单个悬浮于分散介质中。

4、激光粒度测定法方法验证的要求

评价指标一般为d10、d50、d90或d[4,3]。根据相关要求，对于平均粒径值，检测结果可以在限度值±10%范围内，对于分布边缘值，检测结果可以在限度值±15%范围内。

（1）系统适用性: 通过标准样品来验证，平行测定6次，d10、d50、d90的相对标准偏差RSD分别不得超过5%、3%、5%。

（2）重复性试验: 取一个批次的原料药样品，重复测定6 次，统计6次结果的d10、d50、d90，一般要求6次结果的相对标准偏差RSD均不超过10.0%。

（3）中间精密度试验: 不同时间，或不同分析人员，或不同仪器条件下，取“重复性”项下同一批次的原料药样品，重复测定6次，统计6次结果的d10、d50、d90，一般要求6次结果的相对标准偏差RSD均不超过10.0%。

（4）耐用性: 影响测试结果的因素包括样品量、测试浓度、搅拌速度(湿法)、超声强度(湿法)、超声时间(湿法)、分散压力(干法)、测量时间等。

二、激光粒度测定法在药物研制和质量把控中的应用

目前先进的激光粒度分析仪的检测范围在20nm-3500μm之间，这在新剂型研究中的微粒分析起到重要作用，激光粒度分析技术助推了吸入制剂、纳米制剂、新型乳剂等新剂型的快速发展和广泛应用。

1、吸入制剂

吸入制剂包括气雾、液雾、粉雾等形式，不论何种形式，粒度检测都是质量控制不可或缺的一环。激光粒度分析技术具有快速检测无损样品的特性，能够快速提供大量粒径检测的相关数据，为吸入制剂的研发和生产提供了动力。2007年公布的“吸入制剂质量控制研究技术指导原则”，根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下，粒度过大（大于10 μm）或过小（小于0.5 μm）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，需要进行药物的微粉化处理。

喷雾吸入药物制剂

2、纳米制剂

纳米药物制备的关键是控制粒子的大小和获得较窄且均匀的粒度分布，减少粒子团聚现象，保证用药有效、安全和稳定。 动态光衍射激光粒度分析技术是研究胶体和悬浮体系的理想方法，能非常方便、快捷、有效地测量颗粒平均粒度、质量、带电量和多分散性等重要参量。该法在微乳、纳米脂质体、聚合物胶束等纳米药物的研究中被广泛应用。仪器校正对于对于纳米制剂的激光粒度分析数据相当重要，可以与透射电镜或扫描电镜等手段进行调谐佐证。

采用机械方法制备纳米药物制剂颗粒

3、软膏

粒度是乳膏剂较为关键的评价指标，中国药典虽然在软膏剂项下规定了粒度检查项，但均为显微镜测定法，且该检查项只用于“混悬型软膏剂”，限度规定为不得检出大于180 μm 的粒子。

4、注射用乳剂

目前国内已上市脂肪乳剂品种中，共有13个品种130个批文，如脂肪乳注射液、中/长链脂肪乳注射液、脂肪乳氨基酸18注射液、前列地尔注射液、依托咪酯乳状注射液等。丙泊酚乳状注射液质量标准于2015年6月15日在国家药典委员会网站进行了第4次公示，标准规定: 乳粒采用动态光散射法或经典光射法测定，光强平均粒径或体积平均粒径应小于0.5μm。脂肪乳注射液质量标准和中长链脂肪乳注射液质量标准均于2015年7月8日在国家药典委员会网站公示，两个制剂均可以采用基于米氏散射理论的激光散射粒度检查法或动态光散射法检查粒径，要求体积平均粒径或光强平均粒径不得过0.50μm。

脂肪乳注射液

三、激光粒度分析技术应用中的问题和思考

激光粒度分析技术在药学中应用广泛，但仍存在一些问题：

（1）仪器计算的数据是基于被测粒子相当于球形体积获得，数据未必能够真实反映粒子实际大小；

（2）同一批物料采用不同品牌仪器采集的粒径分布数据可能不具有可比性；

（3）使用米氏散射理论测定粒度前提需要准确获知物料的折射率和吸收率，而这个参数在很多药物和辅料是不易获知的；

（4）在测定一些乳膏、乳剂、洗剂等样品粒度时，样品可能被稀释，但稀释后样品的稳定性可能影响粒度测定结果等。

通过进一步优化仪器设计、合理校正、与其他分析手段相互佐证等方法可以大大降低数据的偏差。随着药物制剂技术的迅速发展，激光粒度测定仪为新制剂的质量评价提供了一种较为可靠的方法。新制剂逐步从实验室向生产企业进行产业化转移时，这项分析技术将在药物工艺控制和质量控制中发挥越来越重要的作用。今后激光粒度分析仪器应更加重视以下几个方向的拓展：

（1）对非球形颗粒的光散射理论进一步完善，对光路系统进一步优化，设计出量程更宽、分辨率更高的激光粒度仪，不同品牌仪器之间的技术参数的协调统一；

（2）解决对包括特重、特轻、难分散、表面活性特低、成分复杂的混合物质等各种样品的处理技术；

（3）样品的在线原位分析，提高在线分析仪器的测量准确度。

作者：弋木

参考文献：

1、激光粒度分析仪的关键技术及研究进展，隋修武。

2、光散射法测量超细颗粒粒度的研究，张敏。

3、国内外激光粒度仪结构与性能介绍，刘树。

4、激光粒度测定法在中药粉体粒径测定中的应用与思考，许俊男。

5、激光粒度分析技术在药物研究和质量控制中的应用进展，郝福。

6、部分资料来源于网络。