近年来, 人们自我保健意识的不断增强, 对疾病的关注已经由单纯的治疗转向预防, 在新的医学模式影响下，具备功能性或活性的植物提取物产品备受青睐。如姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种生物活性，因此被广泛应用于医药食品以及化妆品行业中；水飞蓟宾则在诱导肿瘤细胞凋亡、抗炎症和抗氧化等方面有显著疗效。

图1 姜黄素

由此可见，植物提取物的应用是十分具有前景的。与此同时，随着药学科学的不断进步及各种超微粉体在药物制剂学方面的成功应用，超微粉体制备技术也成为了人们关注的重点。有关研究结果表明，超微粉体因为粒径小，比表面积大大增加，与大颗粒相比，药物颗粒具有更好的水溶性和更高的饱和溶解度。于是本文中便就两者结合的产物——植物提取物超微粉体的制备技术简单论述一下。

1.超临界流体制备技术

超微粉体的超临界流体制备技术原理是利用超临界流体（SCF）与药物溶液混合后从喷嘴喷出，在喷出的瞬间形成超微粒子。

目前，用于制备超微粉体的超临界流体技术主要有超临界流体快速膨胀技术（RESS）和超临界流体抗溶剂结晶技术（SAS）及以这两种技术为基础而衍生出的气体抗溶剂结晶技术、超临界流体干燥技术、超临界反向结晶技术、气体饱和溶液技术等技术。

①超临界流体快速膨胀技术（RESS）

溶质在超临界流体中具有一定的溶解度是 RESS 过程得以进行的必要条件。首先将溶质溶解在超临界流体中，然后使超临界溶液在非常短的时间内（10-8～10-5s）通过一个细微的喷嘴进行减压膨胀。膨胀过程中因压力、温度的突然变化使溶质的过饱和度骤然升高，析出大量微核，并在极短的时间内快速生长，形成粒度均匀的微米或纳米级颗粒。

图2 RESS过程装置图

②超临界流体抗溶剂结晶技术（SAS）

SAS法是以超临界流体为抗溶剂，将需要制备颗粒的材料溶解在某种有机溶剂中制成溶液，将此溶液与超临界流体相混合。超临界流体虽然对溶液中的溶质基本不溶，但是溶液中的溶剂却能和此种超临界流体互溶。当溶液与超临界流体互溶时，溶液会发生体积膨胀，导致原溶剂的溶解能力大大降低，从而使溶质析出。

图3 ASES 过程装置图

举例：

据研究，以超临界抗溶剂技术制备的羟基喜树碱微粉，平均粒径达（150±40）nm，有效改善了羟基喜树碱的溶解度和抗肿瘤活性。而同样由超临界抗溶剂技术制得的银杏提取物超微粉体，体外实验结果也显示其溶出率明显高于原药，170 min 时累积溶出90.7%，而原药仅有21.3%。

超临界流体技术虽然能够较好地控制药物颗粒的大小，但在工业化生产过程中存在成本较高、操作复杂、缺乏产业化规模的高压容器等缺点，这些缺点制约了超临界流体技术在植物超微粉体制备中的应用。

2.高压均质制备技术

高压均质法，即利用高压均质机在高压下形成的空穴和气穴效应，将药物粉碎为纳米尺度的粒子，同时降低药物粒子的多分散系数。

高压均质法适用的范围广泛且制备过程简单，不需使用有机溶剂，对难溶于水和油的植物提取物都适用，而且工艺的重现性好，易于大规模工业化生产。

图4 超高压均质机结构图

举例：

经研究，利用高压均质技术制备的牡荆苷纳米冻干粉，在体外溶出度实验中发现其在5 min时累计溶出量为77.14%，而牡荆苷原药此时的累计溶出量仅为16.91%；而在30 min 时，牡荆苷超微粉体的累计溶出量已接近 100%，原药的累计溶出量仅为31.63%。

尽管有关以高压均质技术制备超微粉体的研究已取得长足进展，但通过高压均质技术制备超微粉体的技术还不是很成熟，一些植物提取物经高压均质后其有效成分和理化性质会发生变化，这给药物的质量控制留下了隐患。

3.液相可控沉淀制备技术

液相可控沉淀技术被广泛应用于植物提取物超细粉体的制备，其制备原理是把药物的良性溶剂的溶液加入到可以跟良性溶剂互溶的不良溶剂中去，并要不断地搅拌才能达到均匀混合。在此过程中发生化学或物理反应，从而改变药物在溶液中的溶解度，形成其过饱和溶液，使药物颗粒从溶剂中结晶析出。

液相可控沉淀法包括水热合成法、溶剂蒸发法、反溶剂重结晶等三种主要技术。

①水热合成法

水热合成法指温度为100～1000 ℃、压力为1MPa～1GPa 条件下利用水溶液中物质化学反应所进行合成的方法。在亚临界和超临界水热条件下，由于反应处于分子水平，反应活性提高，因而水热反应可以替代某些高温固相反应。

②溶剂蒸发法

溶剂蒸发法通过溶剂的挥发使溶质浓度增大,获得过饱和溶液,实现晶体生长的方法。在实际操作中，蒸发往往是加热到较高温度，这时，溶解度随温度变化不大的物质随着溶剂的减少，可以析出。溶解度随温度变化大的物质加热温度高的时候，溶解度也变大，不易析出。所以它适用于“溶解度随温度没有明显变化的”的物质。

③反溶剂结晶法

发溶剂结晶法是将主溶剂与次溶剂（即反溶剂）结合使用，从而降低待结晶物在溶剂中的溶解性。被溶解的盐是在转变温度附近与反溶剂混合的。由于反溶剂与水结合，降低了盐的溶解性，从而使盐析出形成固相。然后从液相中过滤出固体，再分离两种溶剂。

举例：

下图为采用丙酮为溶剂，水（1 %SDS）为反溶剂，利用反溶剂结晶法制备水飞蓟宾的纳微结构颗粒。若调整沉淀温度为 15 ℃、 23 ℃和 30 ℃，可分别得到棒状、类球形、球形的水飞蓟宾颗粒。且经过实验，证明微粉化后的水飞蓟宾颗粒具有较高的体外溶出速率。

图5 水飞蓟宾原料药及不同重结晶温度条件下所得的微粉化颗粒的SEM照片

（a）原料药 （b）15℃ （c）23℃ （d）30℃

液相可控沉淀技术是制备超微粉体的一种常用方法，采用此法所制备的超微粉粒其粒径小且分布窄，但对于在水溶剂和有机溶剂中都难溶的药物，很难选择合适的溶剂-反溶剂体系，另外，需溶剂和反溶剂的回收设备，这就增加了产品生产的成本。

4.喷雾干燥制备技术

喷雾干燥技术是指通过雾化器使植物提取液喷射成雾状的液滴，并与热空气接触蒸发其中的溶剂，快速干燥制备固体超微粉体的技术。药剂中加入赋形能够精确控制的粒径，提高药效。

举例：

以聚乙烯醇为载体，采用喷雾干燥技术制备的盐酸小檗碱聚乙烯醇超微粉体的实验结果显示，所制得的盐酸小檗碱聚乙烯醇微粒的平均粒径为 17.21 μm，包封率为93.94%，载药量为31.73%，75 min内体外累积溶出率可达 90% 以上，缓释作用显著。

利用喷雾干燥技术制备超微粉体的工艺简单、生产能力强、易于实现工业化生产，但同时存在所制备的超微粉体粒子的粒径较大，设备造价相对较高，能耗大等缺点。

5.乳化溶剂扩散制备技术

乳化溶剂扩散技术是将植物提取物成分分散在溶有载体材料的溶液中，扩散作用引起药物溶解度迅速变化，从而诱导形成载药纳米粒。

乳化溶剂扩散法适用于提取物中有难溶性和挥发油等成分的纳米微粒的制备，在扩散的过程中，可加入表面活性剂来控制粒子的增长，并增强其稳定性。

举例：

下图为以叶黄素为原料，以乙酸乙酯为有机相，运用乳化溶剂扩散法制备出的叶黄素缓释微球，结果表明：叶黄素缓释微球外观圆整，其流动性好；包封率可达 82.1%，且具有较好的缓释效果。

图6 叶黄素缓释微球的外观形态

乳化技术的特点是不需要特殊的反应设备，通过控制液滴的尺度就可以达到控制药物颗粒的粒度。采用此法制备的微粉，其晶型圆整、无粘连、粒径分布均匀，同时有较高的载药量和包封率，但反应过程中需加入表面活性剂来维持体系的稳定，因此需以后处理步骤去除表面活性剂，以便得到较纯的药物。

6.机械研磨制备技术

机械研磨法是制备超微粉体的一种传统物理方法。其原理是通过研磨机器提供外力，破坏颗粒之间的分子内聚力，从而使物料被粉碎成纳米级粒子。

举例：

为了提高莲心中的有效成分的溶出速率，有研究利用气流粉碎技术制备了莲心超微粉体，并考察了 SiO2添加量、粉碎压力、进料压力对制备莲心超微粉体的影响情况，所制备的超微粉粒子的粒径为4～18μm，微粉化明显提高了莲心有效成分在水和乙醇中的溶出速率。

机械研磨技术虽然操作简单、生产能力强，但主要问题是碾磨过程中会出现碾磨介质的溶烛、脱落，其混入产品中会造成污染。

结语

植物提取物具有许多明显的优势: 来源广、作用机理针对性强，又因为其来源于天然原料，人们对它也更容易接受。特别是随着提取技术、粉体制备技术和分析技术的进步，其功效成分及相关作用机理也已逐渐被人们发现、证实并发挥得更加彻底。因此相信，植物提取物超微粉体日后一定能在人们的生活中占据更为重要的地位。

粉体圈 作者：小榆

资料来源：

1、植物提取物超微粉体制备技术研究进展，李湘洲，张盛伟，顾胜华，王郝为著.

2、超临界流体技术制备微细颗粒的方法及装置，乔培，陈岚，李广田，可嘉，陆璐著.

3、部分资料来源网络.